admin 在辅助生殖中，许多胚胎发育到8细胞阶段（受精后3天），然后突然“卡住”。它们不会继续分裂或成为囊胚，最终失去植入价值。这就是长期困扰生殖医学领域的“胚胎发育停滞”问题。前段时间，浙江大学基础医学院/浙江大学妇产科医院研究员梁红庆和浙江大学妇产学院主任医师张丹在国际期刊《Science》上发表文章，揭示早期胚胎发育机制：内源性逆转录病毒（ERVs），人类基因组的“远古化石病毒”，可帮助早期胚胎发育。嵌合RNA A通过合成，我们设法通过了激活的关键发育节点（ZGA）合子基因组。这项研究不仅提高了我们对生命如何开始的理解，也为改进辅助生殖技术提供了新思路。 8 细胞阶段有“堵塞”的倾向。研究人员观察到，在人类试管婴儿胚胎的八细胞“瓶颈”阶段，如果胚胎想要继续发育，它必须成功激活自己的基因表达程序（ZGA），从依赖卵子内储存的母体物质转变为激活自己的基因组。因此，ZGA就像是开启你生活的“总开关”。一旦失败，胚胎发育就会受阻。那么到底是什么原因导致这个“总开关”无法启动呢？人类基因组有超过20000个编码基因，这些基因就像生产蛋白质的“指令”。 “之前的大多数研究认为这些基因的突变可能导致胚胎发育异常，”张丹说。然而，令人费解的是，在许多发育停滞的胚胎中，没有任何规范在编码基因中发现了明显的异常。尽管尚未出现与早期胚胎发育相关的已知基因突变，但胚胎仍难以达到八细胞阶段。这让研究团队提出疑问：“基因组中是否还存在影响胚胎发育的未知因素？” “已知的直接参与控制早期胚胎发育的蛋白质编码基因中，只有几十个是已知的。对于许多临床上未检测到编码基因突变的发育停滞病例，我们推测问题的答案可能隐藏在非编码区中，非编码区构成了基因组的很大一部分，其功能未知。”张丹解释道。 “非编码区还含有‘暗物质’，即超过 40% 的逆转录转座子序列，其中 ERV 是一个重要分支。”梁洪庆表示，ERV是感染人类祖先的远古病毒留下的“基因化石”。尽管它们中的大多数不再具有传染性，但它们可能在进化过程中被“驯化”以参与生命活动。研究人员决定比较正常胚胎和发育停滞胚胎之间的差异，从在合子基因组阶段特异高表达的ERV入手，我们发现发育停滞8细胞胚胎中ERV家族的MLT2A1亚家族的表达量较正常胚胎显着降低。MLT2A1的“缺失”是胚胎发育“停滞”的原因吗？要了解 MLT2A1 的作用，我们必须首先了解它在胚胎中“做什么”。 “传统的测序技术，如将RNA切割成片段并剪接，很难完全捕获MLT2A1的真实形态。在这项研究中，我们发现MLT2A1不仅在ZGA阶段表达，而且主动与多个下游基因组序列融合，形成一系列具有特殊功能的嵌合RNA。论文共同通讯作者、大学妇产科医学院博士后研究员浙江向阳泉表示，虽然MLT2A1的本体是固定的，但当与不同的“牙齿”组合时，它可以成为无数不同的“钥匙”。它可以与下游编码基因、非编码序列甚至其他“MLT”反转录转座子融合。2A1操纵着复杂性和多样性通过这种广泛的嵌合模式，它显着扩展，使其成为可以打开基因组内数千种不同“锁链”的“主钥匙链”。”向阳泉介绍，这些嵌合RNA如何发挥特定功能？研究小组发现了一个重要机制：MLT2A1嵌合RNA就像高效的“协调员”。并使用 c保留部分“招募”HNRNPU蛋白“项目经理”和RNA聚合酶II“施工队”来高效启动这些重要基因的转录。 MLT2A1的调控机制也体现了高度的协调性和稳定性。它分散在整个基因组中。数千个MLT2A1拷贝并没有发挥作用，它们并不是孤立存在的，而是形成一个“相互支持网络”，相互促进、激活。当研究人员删除 MLT2A1 的单个高表达副本时，他们不仅会减少该副本本身的表达，还会影响 MLT2A1 许多其他副本的表达。在这种情况下，整个MLT2A1亚家族的表达水平进一步降低。相比之下，单个 MLT2A1 嵌合 RNA 的过度表达可以增加整个家族的活性。 “它们就像紧密相连的‘命运齿轮’。当一个齿轮转动时，周围所有的齿轮同时转动。”张丹解释说，这个自放大和集体作用机制在ZGA的关键时间窗口内快速有力地激活全局基因表达程序，使胚胎成功克服发育瓶颈。为了测试这一机制，研究小组使用胚胎进行了实验，临床上排除了三核细胞。结果显示，人为降低MLT2A1的表达，导致胚胎中出现阻断，补充了MLT2A1嵌合体。“如果在体外合成RNA，胚胎的ZGA程序就可以重新启动。”梁洪清说，“这表明，MLT2A1不是胚胎发育中的‘旁观者’，而是胚胎发育中的‘关键开关’。”探索辅助生殖技术的新思路。这项研究首次揭示了一个此前被忽视的内源性基因逆转录病毒在人类生命的早期形成中发挥了积极而重要的作用，为MLT2A1“驯服”古代病毒序列提供了新的认知视角。“这项研究让我们了解了生命进化的微妙性和深度。”梁红庆说。研究结果也为改进辅助生殖技术提供了新的科学见解和未来的可能性。MLT2A1的表达水平有望成为评估体外受精胚胎发育潜力的新生物标志物。张丹认为，未来通过检测MLT2A1等分子，将有可能更早、更准确地预测胚胎存活率，这有助于提高体外受精的成功率。这项研究也为理解和干预因ZGA失败而导致的胚胎发育停滞奠定了一定的理论基础，受该研究结果的启发，该团队帮助一位经历过不明原因流产并尝试过3次试管婴儿失败的患者调整了治疗方案。终于怀孕了。 “这项研究指出了我们需要探索的一个新方向：除了编码基因之外，非编码区的调控也很重要，尤其是逆转录转座子。”张丹补充道：“这提醒我们，未来我们将能够优化体外培养系统，模拟近体环境，更好地支持胚胎自身基因组的激活程序，帮助更多胚胎的顺利发育。”
（编辑：何欣）